Kuliah_Hubungan Kecepatan Disolusi dan Absorpsi Obat

Disolusi

• merupakan proses dimana suatu bahan kimia atau obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut.
• dalam sistem biologik pelarutan obat dalam media aqueous merupakan suatu bagian penting sebelum kondisi absorpsi.

kinetika disolusi dapat dipengaruhi ::

1. sifat fisikokimia obat
2. formulasi
3. pelarutan obat di dalam tubuh

secara in vitro faktor lain yang mempengaruhi adalah ::

1. suhu dan sifat media
2. kecepatan pengadukan
3. bentuk dan volume wadah
4. rancangan alat

• uji kecepatan disolusi menjadi bagian dalam prosedur kontrol kualitas standar suatu produk obat.
• ada bermacam-macam uji kecepatan disolusi antara lain rotaring basket method, paddle method.

syarat uji disolusi untuk pengujian suatu produk obat ::

1. dipilih metode yang tepat, sehingga teruji korelasinya dengan kecepatan absorpsinya.
2. setelah terbukti adanya korelasi maka akan dapat digunakan sebagai metode baku untuk prosedur pengendalian kualitas baku produk obat seperti yang telah terrcantum dalam literatur resmi seperti USP XX/ NF XX.

dalam USP XX/ NF XX disebutkan untuk uji kecepatan fenitoin natrium kapsuul ::

1. untuk bentuk extended : setelah 30 menit yyang melarut tidak melebihi dari 35%. setelah 60 menit yang melarut antara 30-70% setelah 120 menit yang melarut tidak kurang dari 85%.
2. untuk bentuk cepat : dalam waktu 30 menit yang melarut tidak kurang dari 85%.

Kecepatan Disolusi Vs Kecepatan Absorpsi 

• jika kecepatan disolusi merupakan rate limiting step maka kecepatan disolusi yang lebih cepat menyebabkan kecepatan obat yang mencapai plasma juga lebih cepat.
• waktu absorpsi dapat digunakan untuk menentukan korelasi antara data  disolusi dan data absorpsi.
• dalam korelasi In Vivo-In Vitro, kecepatan absorpsi diketahui dari absorpsi paling lambat yaitu dari penelitian waktu absorpsi. 
• waktu absorpsi menunjukkan waktu sejumlah obat yang kontan diabsorpsi. :

Contoh

dalam studi yang melibatkan 3 produk obat aspirin lepas lambat, waktu disolusi untuk preparasi berkorelasi secara linier dengan waktu absorpsi. dari studi ini disimpulkan bbahwa obat diabsorpsi cepat dan sangat tergantung dari kecepatan disolusi sebelum terjadinya absorpsi.

% Obat Terdisolusi Vs % Obat Terabsorpsi

• jika obat diabsorpsi komplit setelah disolusi maka korelasi linier dapat dicapai dengan membandingkan % obat terabsorpsi dan % obat terdisolusi.
• dalam pemiilihan metode disolusi, hal yang harus dipertimbangkan yaitu medium disolusi yang tepat dan menggunakan kecepatan stirer yang benar, sehingga disolusi in vivo dapat diperkirakan. 
• jika obat diabsorpsi lambat dimana absorpsi sebagai rate limiting step perbedaan kecepatan disolusi mungkin tidak diperhatikan.
• dalam kasus ini obat diabsorpsi sangat lambat dan tidak tergantung kecepatan disolusinya.

Kegagalan Korelasi Disolusi In Vitro dan Absorpsi In vivo

• meskipun banyak obat dipublikasikan adanya korelasi antara disolusi dan absorpsi, tetapi ada juga yang korelasinya jelek.
• tidak adanya korelasi antara bioavailabilitas dan absorpsi mungkin disebabkan oleh kompleksitas absorpsi obat dan kelemahan desain disolusi.

Kuliah_Pertimbangan Biologi

Lambung 

1. pH

• untuk asam dan basa lemah pH akan mempengaruhi terjadinya absorpsi. pH lambung sekitar 1-3. ada beberapa faktor yang mempengaruhi pH cairan gastrik, antara lain : keadaan puasa dimana pH akan turun menjadi 1,2 atau 1,8; keadaan tidak puasa dimana pH biasanya menjadi lebih besar daripada pH normal; gastrrointestinal patolologi, dimana pH lambung akan turun pada orang yang menderita gastric ulcer.
• efek pH gastrik pada absorpsi obat yaitu: Kelarutan dan stabilitas obat. pada kelarutan, absorpsi obat dalam perut melalui membran yang bersifat lipid. agar dapat menembus membran dan terabsorpsi maka obat tersebut harus dapat larut dalam lipid. pH mempengaruhi derajat ionisasi. pada stabilitas obat, obat dapat mengalami kerusakan akibat faktor pH, karena pH dapat menyebabkan kerusakan obat karena bersifat sebagai katalisator. sebagai contoh eritromisin yang dalam media asam (seperti di dalam lambung) akan terdekomposisi lebih cepat.

2. Kecepatan pengosongan lambung

• setelah ditelan obat mencapai lambung dan kemudian masuk ke usus halus. karena usus halus kapasitas absorpsinya lebih besar maka bila kecepatan pengosongan lambung besar akan mengakibatkan obat diabsorpsi lebih cepat. 
• semakin lama obat tertahan di lambung, maka absorpsi obat tersebut di dalam usus akan semakin lama. dengan demikian, apabila terjadi peningkatan kecepatan pengosongan lambung, maka akan terjadi peningkatan absorpsi obat. dan ternyata peningkatan absorpsi obat ini menyebabkan efek toksik karena tingginya kadar obat di dalam darah. hal ini berbahaya untuk obat-obat yang memiliiki indeks terapi sempit dimana saat obat masuk ke dalam lambung bersama dengan obat-obat yang memiliki kemampuan mempercepat pengosongan lambung, maka obat yang indeks terapinya sempit tadi akan meningkat kecepatan absorpsinya. akibatnya, kadar obat dalam darah pada periode awal, konsentrasinya meningkat melebihi batas toksik.
• faktor-faktor yang mempengarruhi kecepatan pengosongan lambung :

1. tipe makanan : dimana makanan yang mengandung asam lemak, trigliserida, karbohidrat dan asam amino umumnya mengurangi kecepatan pengosongan lambung.
2. viskositas : dimana semakin besar viskositas semakin lambat kecepatan pengosongan lambung.
3. volume makanan : volume makanan dalam lambung yang bertambah dapat meningkatkan pengosongan dari lambung. bukan karena tekanan yangg meningkat dalam lambung penyebab meningkatnya pengosongan lambung tetapi peregangan dinding lambung akibat volume makanan yang bertambah menyebabkan meningkatnya gerak peristaltik saluran cerna.
4. hormon gastrin : pereganggan serta adanya jenis makanan tertentu dalam lambung menimbulkan dikeluarkannya hormon gastrin dari bagian mukosa lambung. hormon ini mempunyai efek yang kuat menyebabkan sekresi getah lambung yang sangat asam di bagian fundus lambung sehingga dapat meningkatkan gerak peristaltik saluran cerna.
5. obat : obat yangg meningkatkan waktu pengosongan lambung antara lain ; metoklopramid, reserpin, antikolinesterase, sodium bikarbonat. obat yang menurukan waktu pengosongan lambung seperti isoniazid, central analgetic, morfin, klorokuin, fenitoin, AlOH, MgOH.
6. status emosi : keadaan emosi, kegembiraan dapat mempercepat pengosongan lambung dan sebaliknya ketakutan dapat memperlambat pengosongan lambung.
7. suhu makanan : mempengaruhi gerak peristaltik lambung.

Usus

• agar obat dapat diabsorpsi optimal maka diperlukan agar obat tinggal di dalam usus (GI) sekitar 1-4 jam.
• waktu transit obat di dalam GI terrgantung dari sifat farmakologi obat, bentuk sediaan obat dan faktor fisiologi yang bervariasi.

Absorpsi Obat di Usus Halus Lebih Efektif karena ::

1. sifat fisikokimia obat dan pH lingkungan yang sesuai.
2. keberadaan carrier dalam mukosa intestinal yang sangat berperan untuk proses transport aktif dan transport dipermudah.
3. luas permukaan yang lebih besar karena terrdapat jonjot usus dan mikro villi.

konstituen normal dari GI tract dapat juga mempengaruhi absorpsi obat melalui kemampuannya untuk mengubah sifat fisikokimia obat.

1. enzim : beberapa obat menjadi tidak mempunyai aktivitas biologi atau aktivitas berkurang setelah diberikan per oral. hal ini terjadi karena obat mengalami degradasi dimana proses ini dapat dikatalisator oleh adanya enzim dalam cairan gastrik.
2. getah empedu : merupakan cairan kuning berlendir, kental mempunyai pH 6 dalam kantong empedu dan 7-7,5 saat memasuki duodenum. kandungan getah empedu : 

• musin : berfungsi melindungi sel epitel dari kerusakan yang diakibatkan asam gastrik dan enzim. pengaruh musin sebagai barrier absorpsi sering diabaikan kecuali untuk kondisi tertentu seperti gastrik trauma dimana ketebalan lapisan musin bertambah sehingga dapat menghambat absorpsi obat.
• garam empedu : garam empedu dapat menurunkan tegangan permukaan cairan disekitarnya dan dapat membentuk emulsi halus dari bahan berlemak sehingga memungkinkan terjadinya kontak yang lebih baik antara enzim dan obat hidrofob. garam empedu diperlukan dala penyerapan vitamin yang larut dalam lemak.

Kuliah_Biofarmasetik dari Produk Obat

Biofarmasetika ::

• merupakan ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisikokimia formulasi obat terhadap bioavailabilitas obat.
• bioavailabilitas obat menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sitemik.
• biofarmasetika bertujuan untuk mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sitemik agar pengobatan optimal.

Rangkaian Proses Biofarmasetika ::

• disintergrasi
• disolusi
• absorpsi

Rate Limiting Step::

• sangat terkait dengan kecepatan liberasi, disolusi, dan absorpsi.
• RLS ditentukan oleh proses yang kecepatannya paling rendah diantara proses liberasi, disolusi, dan absorpsi. hal ini menentukan cepat lambatnya efek obat yang masuk ke dalam tubuh. tahapan ini yang menentukan kecepatan terjadinya aksi.

Perjalanan Obat melalui Membran ::

• obat melewati membran sel : pertimbangan sifat fisiologi membran dan sifat fisikokimia obat.
• kelarutan molekul obat dalam lipid : pertimbangan sifat lipofilik dan siifat hidrofilik.
• sifat fisikokimia molekul obat : pertimbangan  ukuran molekul obat dan profil pH.

disamping sifat fisikokimia obat terdapat pula sejumlah fenomena pengangkutan fisiologi yang mempengaruhi mekanisme obat melewati membran sel :

• difusi pasif : tenaga pendorong pada difusi pasif adalah perbedaan konsentrasi pada kedua sisi membran. menurut hukum Fick molekul obat berdifusi dari daerah dengan konsentrasi obat tinggi ke daerah dengan konsentrasi obat rendah.
• transport aktif : dengan melawan gradien konsentrasi transport aktif dengan carrier, memerlukan energi yang diperoleh dari hidrolisa ATP dibawah pengaruh ATPase. carrier adalah suatu konstituen membran, enzim, atau setidak-tidaknya substansi protein, mampu membentuk kompleks dengan zat aktif dipermukaan membran dan lalu memindahkannya dan dilepaskan di sisi lain, dan selanjutnya carrier kembali ke tempat semula.
• difusi dipermudah : pertolongan carrier, namun tidak memerlukan energi luar dan berjalan sesuai dengan gradien konsentrasi. contohnya adalah penetrasi glukosa ke dalam butir-butir sel darah merah. difusi ini tanpa bantuan ATP.
• pinositosis : proses yang memungkinkan pelaluan molekul-molekul besar lewat membran, dikarenakan kemampuan membran membalut mereka dengan membentuk sejenis vesicle (badan dibalut) yang menembus membran.
• convective : suatu mekanisme pasif, berkenaan dengan pelaluan zat melalui pori-pori membran yang terjadi disebabkan gradien tekanan hidrostatik/osmotik. dalam hal absorpsi, disebut absorpsi konvektif. untuk semua substansi berukuran kecil (BM<150), larut di dalam air melalui kanal-kanal membran ukuran 4-7 angstrom.

Waktu Transit Obat dalam Saluran Cerna ::

• Duodenum mempunyai luas permukaan yang besar untuk absorpsi obat.
• obat masuk ke saluran cerna di lambung selanjutnya ke usuus halus sehingga pencernaan dapat mempengaruhi laju absorpsi.
• penundaan pengosongan lambung akan memperlambat proses absorpsi, sehingga efek terapetik tertunda.

Beberapa hal Cenderung Memperlambat Pengosongan lambung ::

1. konsumsi makanan dengan lemak tinggi
2. minuman dingin
3. tingkat keasaman
4. konsumsi obat-obat tertentu seperti metoklopramid dan Natrium dioksi kolat